BIMS Tamoxifeno

Mujer de 71 años con diagnóstico reciente de cáncer de mama intraductal con Receptor E2+ HER2 negativo y ganglio centinela negativo que recibe tratamiento con Cuadrantectomía + ganglio centinela + radioterapia y que el especialista en mama le indica Tamoxifeno por 5 años. La paciente escuchó que aumenta el riesgo de otros cánceres y no cree en los beneficios por lo que consulta dado que tiene dudas sobre su uso.Nos pregunta: ¿Cuál es el riesgo de otros cánceres? y ¿Cuál es el beneficio del tamoxifeno?

P: Mujer de 71 años con diagnóstico reciente de cáncer de mama intraductal con        
    RecepE2+ HER2 negativo y ganglio centinela negativo

I: Tamoxifeno por 5 años

C: Placebo – inhibidores de aromatasa

O: Beneficio del tamoxifeno y efectos adversos 

Conocimiento de base (UptoDate)

El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres. Aquellos con receptor hormonal positivo representan los tipos mas comunes (75%).

Opciones de tratamiento

1.    Tamoxifeno: modulador selectivo del receptor estrogénico. Se usa en pre y post menopáusicas. Comparado con placebo resulta en un 13% de reducción en la recurrencia y 15% en reducción de mortalidad a 15 años.

2.    Inhibidores de la aromatasa (ej. Anastrazol y letrozol): suprimen los niveles de estrógeno en plasma al inhibir o inactivar la aromatasa responsable de convertir los andrógenos en estrógenos. Se usa en post-menopáusicas. Comparado con Tamoxifeno reduce el riesgo de recurrencia un 3%, sin cambios en supervivencia. Demostró eficacia incluso en la terapia combinada (2-3 años Tamoxifeno y luego un inhibidor de la aromatasa) y en la secuencial (5 años con Tamoxifeno y luego 5 años con un inhibidor de la aromatasa).

TAMOXIFENO (Efectos adversos)

·         Actividad antiestrogénica en mama: reduce la proliferación epitelial

·         Actividad pro-estrogénica en útero: hiperplasia endometrial, fibromas, pólipos, tumores endometriales.

Otros efectos adversos:

·         Tuforadas: uno de los efectos adversos más comunes. Por efecto central antiestrogènico. Mayor tendencia en pre menopáusicas.

·         Enfermedad tromboembólica: aumentan la tasa de eventos tromboembòlicos venosos (aumenta 2-3 veces el RR), sobretodo en conjunto con la quimioterapia, fractura, inmovilización o cirugía. El riesgo de eventos tromboembólicos arteriales se encuentra balanceado con los efectos favorables sobre la enfermedad coronaria.

·         Tumores endometriales: la mayoría en mayores de 50 años. El riesgo aumenta con el tratamiento prolongado y disminuye con la suspensión del mismo. Ej. Sarcoma uterino. Se recomienda el rastreo anual en postmenopáusicas, limitar el tiempo de uso a 5 años, realizar histerectomía en aquellas con hiperplasia en quienes no pueda discontinuarse.

·         Otros tumores: Aumento del riesgo de tumores gastrointestinales (RR 1.31 IC 95% 1.01-1.69). Reducción del riesgo de cáncer de ovario.

·         Enfermedad coronaria: reduce el colesterol total y el LDL. El resto de la evidencia sugiere que en las mujeres postmenopáusicas el uso de Tamoxifeno no estaría asociado con un efecto cardiovascular beneficioso ni perjudicial.

Elección del tratamiento

·         Pre-menopáusicas: Tamoxifeno durante 5 años en aquellas que no cumplan con los criterios de menopausia al momento del diagnóstico. Mejora el tiempo libre de enfermedad y la supervivencia.

·         Postmenopausia: Inhhibidores de la aromatasa en lugar de Tamoxifeno porque mejora los desenlaces en cuanto a recurrencia sin afectar la supervivencia comparado con tamoxifeno. Se elige Tamoxifeno en quienes se niegan a los inhibidores de la aromatasa o no toleran sus efectos adversos.

P: Mujer de 71 años con diagnóstico reciente de cáncer de mama intraductal con RecepE2+, HER2 negativo y ganglio centinela negativo

I: Tamoxifeno por 5 años

C: Placebo – inhibidores de aromatasa

O: Beneficio del tamoxifeno

Relevance of breast cancerhormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen:patient-level meta-analysis of randomized trials. Lancet 2011; 378: 771–84

Tipo de estudio: meta-análisis de 20 estudios randomizados
Objetivo: Efectos a largo plazo en mortalidad por cáncer de mama y otras causas, y los efectos de la terapia en la enfermedad que es débilmente positiva para receptor hormonal. Actualizar los datos en cuanto a los efectos del tamoxifeno según los niveles de receptores hormonales, el uso de quimioterapia y otros factores.
 Método: Incluyeron 20 estudios randomizados de mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con tratamiento adyuvante con Tamoxifeno vs no tratamiento, con una duración prolongada (5 años). Se excluyeron aquellos con Carcinoma ductal in situ.

Resultados:

Efectos adversos:

·         Enfermedad tromboembólica y Cáncer uterino (RR 2.4, p= 0.00002) y mortalidad de 0.6% a 10 años. Cáncer uterino:mayor riesgo a mayor edad (incidencia 3.8% en el grupo tamoxifeno vs 1.1% en el control a 15 años en el grupo de 55-69 años)

·         Poco efecto sobre la mortalidad cardiovascular: muertes por ACV balanceadas con disminución de muertes cardíacas.
    
     Conclusión:

• ·         La evidencia sugiere que los efectos beneficiosos sobre la mortalidad por cáncer de mama del Tamoxifeno durante 5 años se extiende más allá de los 10 años, como un efecto retardado.
• ·         La reducción del riesgo relativo en la enfermedad con receptor hormonal positivo es independiente de la edad, ganglios linfáticos, grado tumoral, diámetro, uso de quimioterapia, tanto concurrente como secuencial.

• ·         REDUCCIÓN DE  LA TASA DE RECURRENCIA: durante los primeros 10 años, sin efecto posterior (RR 0,53 de 0-4 años y RR 0.68 de 5-9 años con p <0.00001)
• ·         REDUCCIÓN DE LA MORTALIDAD POR CÁNCER DE MAMA: durante los primeros 15 años (RR 0.71 de 0-4 años, RR 0.66 de 5-9 años, RR 0.68 de 10-14 años)
• ·         POCO EFECTO EN MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS

*RECOMENDACIÓN: FUERTE para indicar Tamoxifeno durante 5 años en Cáncer de mama en estadio temprano con receptor estrogénico positivo independientemente de la edad, grado tumoral, ganglios linfáticos,  diámetro, uso de quimioterapia.

*CALIDAD DE EVIDENCIA: ALTA calidad de evidencia (Meta-análisis de estudios randomizados)

P: Mujer de 71 años con diagnóstico reciente de cáncer de mama intraductal con RecepE2+ HER2 negativo y ganglio centinela negativo

I: Inhibidores de aromatasa por 5 años

C: Tamoxifeno o Tamoxifeno+ Inh. de aromatasa

O: Beneficio del inhibidores de la aromatasa

Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of AromataseInhibitors Versus Tamoxifen. J Clin Oncol 2009, 28:509-518.

·         Tipo de estudio: Meta-análisis de estudios randomizados de inhibidores de la aromatasa(IA) comparado con Tamoxifeno tanto como monoterapia inicial o luego de 2-3 años de Tamoxifeno.

·         Objetivo: Evaluar la eficacia en la reducción de la mortalidad de los inhibidores de la aromatasa vs Tamoxifeno en el tratamiento del Cáncer de mama en estadio temprano con receptores estrogénicos positivos en pacientes postmenopáusicas en quienes se producen cantidades no significativas de estrógenos o en pre-menopáusicas en quienes la actividad ovárica fue suprimida o que no tienen actividad.

·         Materiales y métodos: Se incluyeron estudios randomizados (6) en 2 cohortes. La primera incluía aquellos que comparaban el tratamiento con Tamoxifeno 5 años vs  un Inhibidor de la aromatasa por igual periodo, ambos iniciados posterior a la cirugía. La segunda cohorte  incluía aquellos en los cuales se comparaba Tamoxifeno 5 años vs Tamoxifeno 2-3 años seguidos por 2-3 años de un Inhibidor de la aromatasa.

·         Resultados:  

a) Tamoxifeno 5 años vs Inhibidores de la aromatasa 5 años:

1.       Se incluyeron 9856 mujeres.

2.       El uso de IA se asocio con una REDUCCIÓN proporcional del 23% en recurrencia temprana, mayor en recurrencia local y contralateral que en recurrencia a distancia.

3.       Reducción proporcional en recurrencia del 40 % en el subgrupo de RE positivo/RP pobre y solo 17% en RE positivo/RP positivo.

4.       Beneficio sin diferencias por edad, ganglios linfáticos, grado tumoral.

5.   Reducción no significativa de la mortalidad por cáncer de mama (11%)

      b)Tamoxifeno 2-3 años + 2-3 años de Inh. de aromatasa  vs Tamoxifeno 5 años

1.       Se incluyeron 9015 mujeres
2. 2.       Reducción proporcional en recurrencia del 29% con el tratamiento secuencial vs Tamoxifeno solo, mayor en recurrencia local (40%)  y contralateral (35%) que en la recurrencia  a distancia (24%).
3. 3.       Reducción significativa de la mortalidad porcáncer de mama (reducción proporcional en mortalidad con recurrencia del 22%, P=0.02)

·         Conclusiones:

1. 1.       En ambas cohortes hubo reducción de la recurrencia relativa en un 23% (cohorte 1) y 40% (cohorte 2)
2. 2.       La heterogeneidad de los subgrupos en ambas cohortes no fue significativa (excepto en los receptores progesterónicos +).
3. 3.       La evidencia previa sugería que 5 años de Tamoxifeno eran igualmente efectivos en RE +/RP+ y RE+/RP pobres. La evidencia actual sugiere que los RP pobres se beneficiarían en mayor medida.
4. 4.       No hay evidencia que sugiera un aumento en la mortalidad por otras causas. Reducción de mortalidad por todas las causas en cohorte 2 (estadísticamente significativa).
5. 5.       Reducción en la mortalidad por cáncer en cohorte 2
6. 6.       Los efectos adversos de IA no fueron evaluados en este trabajo (evidencia previa indica menor riesgo de cáncer de endometrio y enfermedad tromboembólica pero mayor riesgo de artralgia y fracturas).
7. 7.       La elección del fármaco requiere de una evaluación cuidadosa de los efectos adversos asociados.

*RECOMENDACIÓN: FUERTE para indicar inhibidores de la aromatasa en pacientes postmenopáusicas con Cáncer de mama en estadio inicial

*CALIDAD DE EVIDENCIA: ALTA calidad de evidencia (Meta-análisis de estudios randomizados controlados)