¿Cómo seguir cuando la Metformina no es suficiente?

DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y SU TRATAMIENTO: 

Hombre de 55 años de edad, con antecedentes de hipertensión arterial, dislipidemia, IMC 28  y DM2 diagnosticada hace 5 años, que lo consulta en los últimos años para el examen periódico de salud. En los últimos meses no logra objetivos de control glucénico a pesar del cumplimiento de medidas higiénico-dietéticas, realizar ejercicios 3 veces por semana y el tratamiento con metformina   1500mg/día, tratamiento con el que previamente tenía óptimo control. Trae anotados los controles glucémicos de las últimas semanas con registro máximo de 350mg/dl y un promedio entre 170 y 210mg/dl. El paciente expresa claramente que tiene mucho temor a las agujas y que no desea comenzar tratamiento con insulina.

Paciente/población: Paciente con DM2

Intervención: Combinar tratamiento con IDPP4 

Comparación: Metformina en combinación con otro hipoglucemiante

Desenlace: Eventos micro y macrovasculares, mortalidad

Conocimiento de base: UpToDate 2014

• La DM2 es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia y grado variable de deficiencia y resistencia insulínica. 

• La prevalencia estimada de DM2 en adultos en EEUU varía entre 5.8 a 12.9% (media de 8.4%). 

• La prevalencia de diabetes en la población argentina es de 8.5%, según lo publicado por el Ministerio de Salud de la Nación en 2013.

• Su tratamiento incluye educación, evaluación de complicaciones micro y macro vasculares, normalización de glucemia mediante dieta y ejercicio y minimizar factores de riesgo CV a largo plazo.

• Factores de riesgo para desarrollar diabetes: 

Edad	El uso de tabaco
Historia personal	Actividad física
Historia familiar	Dieta
Raza/grupo étnico	Alcohol
IMC/Perímetro cintura

METFORMINA

En la actualidad es el hipoglucemiante oral de primera elección para tratamiento de DM2 en ausencia de contraindicaciones. Se sugiere comenzar tratamiento al momento del diagnóstico, esto se debe a que tiene alto grado de eficacia en el control glucémico, no produce ganancia de peso ni tiene riesgo de hipoglucemias, tiene buena tolerancia y bajo costo. 

Un estudio reciente evidenció disminución de eventos cadiovasculares (infarto de miocardio, ACV y muerte de causa CV) en el grupo que utilizó Metformina vs Glipizida en un seguimiento por 5 años.(Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1304-11). Los efectos adversos más frecuentes son molestias gastrointestinales y la más grave es acidosis láctica. A su vez se contraindica su uso en alteración de función renal.

Indicaciones de comenzar con un segundo agente: 

En un estudio del UKPDS se demostró que cerca del 50% de pacientes que originalmente tenían buen control glucémico con una droga requirieron adición de una segunda droga después de tres años. 

La ADA recomienda adición de una segunda droga cuando el objetivo terapéutico no se alcanza pese a tratamiento con metformina +medidas higiénico dietéticas luego de 3 meses.

Opciones terapéuticas:

Péptido-1 (GLP-1) agonistas de los receptores de tipo glucagón:  pueden ser apropiados para su uso en determinadas situaciones clínicas, por ejemplo, cuando la pérdida de peso o evitar la hipoglucemia es una consideración primordial y el nivel de A1C está cerca de la meta. 

Los inhibidores de la DPP-4: pueden ser considerados como tratamiento complementario de drogas para los pacientes que no están adecuadamente controlados con metformina, una tiazolidinediona o una sulfonilurea. 

Sin embargo, la modesta eficacia, costo y la limitada experiencia clínica pueden moderar el entusiasmo por estos medicamentos.

En un meta-análisis de 140 estudios y 26 estudios observacionales que evaluaron los efectos de los medicamentos para la diabetes orales o inyectables como monoterapia y en combinación con otros agentes orales o insulina en los resultados intermedios (HbA1C, peso corporal, perfil de lípidos), la terapia de combinación redujo los niveles de A1C más que la monoterapia en aproximadamente un punto porcentual . La mayoría de las combinaciones igualmente redujeron la HbA1C, pero hubo pruebas débiles favoreciendo metformina más un péptido-1 (GLP-1) agonista similar al glucagón sobre metformina más una dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) inhibidor para reducir los niveles de A1C. 

Pregunta	Desenlace	Nº de pac (estudios)	Estimación del efecto  (IC 95%)	Riesgo basal c/ 1000 pac.	Riesgo con intervención c/ 1000 pac.	Calidad de evidencia (GRADE)	Comentario
P: Pac DBT2 I: Sitagliptina C: otro HGO O: Eventos micro/macrovasc. y mortalidad	Cambio en HbA1c	592 (2)	Diferencia HA1c 0.33 (0.18,0.48)			Moderada	Evidencia indirecta
P: Pac. DBT2 I: Terapia comb con Sitagliptina C: Combinación c/ otro HGO O: Eventos micro/macrovascy mortalidad	Cambio en HbA1c	2890(6)	Diferencia HA1c -0.40 (-0.47, -0.33)			Baja	Evidencia indirecta Inconsistencia
	Efectos adversos serios	4413(11)	RR: 0.97 (0.75-1.27)	50 pacientes cada 1000	1 pacientes menos cada 1000 pacientes (entre 13 menos y 13 más)	Moderada	Imprecisión

Costos: Sitagliptin: de 450$ a 900$/mes     Metformina: de 50$ a 150$/mes

RECOMENDACIONES: 

• Recomendación fuerte a favor metformina como monoterapia

• Recomendación débil a favor de sitagliptina en combinación

REFERENCIAS:

1) Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews. Richter Bernd el al.In: The Cochrane Library, Issue 7, Art. No. CD006739. DOI: 10.1002/14651858.CD006739.pub2

Up to Date: 

2) Intensive conventional insulin therapy for type II diabetes: Metabolic effects during a 6-mo outpatient trial. Henry RR, Gumbiner B, Ditzler et alDiabetes care 1993; 16:21.

3)  Insulin-based versus triple oral therapy for newly diagnosed type 2 diabetes: which is better?. Lingvay I, Legendre JL, Kaloyanova PF, et al. Diabetes care 2009; 32:1789.

4)  Adding insulin glargine versus rosiglitazone: health-related quality-of-life impact in type 2 diabetes. Vinik Al, Zhang Q. Diabetes care 2007; 30:795.